概要
研究者らは、難聴と進行性の失明を引き起こす稀な疾患であるアッシャー症候群 1F 型を治療するための二重遺伝子療法アプローチを開発しました。大きな PCDH15 遺伝子を 2 つに分割し、アデノ随伴ウイルスを介して送達し、細胞内で再構成することで、この療法はマウスの聴力とバランスを回復させました。
ヒト網膜オルガノイドと霊長類網膜の試験では、光感知細胞におけるプロトカドヘリン 15 のレベルの上昇が示され、視力維持への希望が生まれました。この画期的な発見は、遺伝子治療のバックアップ戦略となり、アッシャー症候群患者の聴覚と視力の両方の喪失に対処するための一歩前進となります。
重要な事実
- デュアル AAV 療法により、アッシャー症候群のマウス モデルの聴力とバランスが回復しました。
- 網膜検査では、人間と霊長類の視力を維持できる可能性が示唆されている。
- この治療法は、以前の遺伝子治療が効果がなかったことが判明した場合の第二の戦略を提供します。
出典:ハーバード
ハーバード大学医学部の研究者らは、難聴と進行性の失明を引き起こす稀な疾患であるアッシャー症候群1F型の患者に対する遺伝子治療の開発に向けた取り組みにおいて、新たな決定的な一歩を踏み出した。
アッシャー症候群を引き起こす欠陥遺伝子（ PCDH15 ）の修正版を送達する新しい方法により、 マウスモデルで聴力が回復し、網膜オルガノイドおよび非ヒト霊長類で視力改善の可能性が示されたと研究チームはJournal of Clinical Investigationで報告している。
これは、HMS ブラバトニック研究所のベルタレッリ トランスレーショナル メディカル サイエンス教授であるデイビッド コーリー氏の研究室が開発したアッシャー症候群の 2 番目の実験的遺伝子治療です。以前の研究では、異なる遺伝子送達戦略によってマウスの聴力が回復したことが示されています。
実験的な遺伝子治療により、非ヒト霊長類の網膜の光感知細胞における主要タンパク質プロトカドヘリン 15 (緑色で表示) のレベルが上昇した。写真提供: マリーナ イヴァンチェンコ
この新しい方法は、最初のアプローチが人間でテストされた際に安全でない、または効果がないと判明した場合に、第 2 の選択肢を提供します。
「人間での臨床試験がなければ、最初の遺伝子治療が正常な機能を回復するかどうかはわかりません」と、この研究の主任著者であるコーリー氏は言う。「この新しい戦略は、最初の治療が効かなかった場合のバックアップになります。患者でテストすれば、最初の治療よりも良い結果が出るかもしれません。」
より多くの戦略、より多くの治癒のチャンス
PCDH15遺伝子を用いた治療法を設計する際の中心的な課題 は、遺伝子を標的細胞に運ぶために使用される最も一般的で最も安全な媒体であるアデノ随伴ウイルス（AAV）の中空の殻の中に収まるにはPCDH15遺伝子が大きすぎることである。
研究チームの以前の戦略は、 PCDH15 を AAV に収まるミニ遺伝子に縮小することだった。
この新しい戦略では、遺伝子全体を半分に切断し、それぞれの半分を AAV に挿入し、AAV を内耳または目に送達します。そこで半分は再び結合し、遺伝子がコードするタンパク質、プロトカドヘリン 15 を正しく生成するように細胞に指示し始めます。
アッシャー症候群1F型の人は生まれつき聴覚や平衡感覚がなく、徐々に視力も失っていきます。この新しいアプローチにより、マウスの聴覚と平衡感覚が回復しました。
既存のマウスモデルは、アッシャー症候群1F型で観察されるタイプの視力喪失を経験しないため、研究チームはマウスの視力が改善するかどうかを研究できなかった。
しかし、デュアル AAV 療法は、ヒト網膜オルガノイドと非ヒト霊長類網膜の光感知細胞におけるプロトカドヘリン 15 のレベルを上昇させました。このタンパク質は、これらの細胞内の適切な場所に移動しました。両方の結果は、この治療戦略が将来、患者の視力を保護するのに役立つ可能性があることを示唆しています。
「人工内耳は人間の患者の難聴には効果がありますが、アッシャー症候群に伴う視覚障害には現在のところ治療法がないため、今回の研究結果は特に興味深いものです」と、コーリー研究室のHMS神経生物学講師で眼科医でもある筆頭著者のマリーナ・イヴァンチェンコ氏は述べた。
著作権、資金、開示
Corey 研究室のメンバーは、スイスのバーゼル分子臨床眼科学研究所およびバーゼル大学の同僚と共同研究を行いました。その他の著者は、Daniel M. Hathaway、Eric M. Mulhall、Kevin T. Booth、Mantian Wang、Cole W. Peters、Alex J. Klein、Xinlan Chen、Yaqiao Li、および Bence György です。
資金提供
この研究は、国立衛生研究所 (助成金 R01-DC016932 および R01-DC020190、フェローシップ T32-GM007748)、Bertarelli Foundation、Seamans Family、およびスイス国立科学財団 (助成金 PCEFP3_202756 および 310030_192665) の支援を受けています。著者らは、HMS MicRoN 顕微鏡コアと電子顕微鏡施設に感謝の意を表し、Usher 1F 共同研究からの継続的なサポートに特に感謝していると述べています。
ハーバード大学の学長とフェローは、米国仮出願番号 18/025,719、PCDH15 のデュアル AAV ベクター送達およびその使用を提出しており、発明者として Corey、Mulhall、および Ivanchenko が記載されています。他の著者は利益相反がないことを宣言しています。
この遺伝学、視覚、聴覚神経科学研究ニュースについて
著者:ステファニー・ダッチェン
出典:ハーバード
連絡先:ステファニー・ダッチェン – ハーバード
画像:画像の著作権はマリーナ・イヴァンチェンコが所有しています
オリジナル研究:オープンアクセス。
「アッシャー症候群タイプ1Fモデルの難聴と失明に対するPCDH15デュアルAAV遺伝子治療」Maryna Ivanchenko他著。Journal of Clinical Investigation
リンク先はアメリカのNeuroscience Newsというサイトの記事になります。（原文：英語）