概要
研究者らは、TMTC4と呼ばれる遺伝子を難聴に関連づけるという画期的な発見をした。この遺伝子の変異が、フォールディング・プロテイン反応（UPR）として知られる分子プロセスを引き起こし、内耳の有毛細胞を死滅させ、難聴を引き起こすことを発見したのである。
興味深いことに、UPRの活性化は、大きな騒音にさらされたり、ある種の薬物による難聴にも関与している。この研究は、難聴を予防するための薬物介入の可能性を開くものであり、アルツハイマー病のような神経細胞に関連する他の疾患におけるUPRの標的化に光を当てるものである。
主な事実
- TMTC4遺伝子の変異がUPRの引き金となり、内耳の有毛細胞死を引き起こし、難聴を引き起こす。
- UPRの活性化は、騒音暴露やある種の薬剤による難聴と関連している。
- 今回の発見は、聴覚を維持し、神経細胞関連疾患をターゲットとする可能性のある薬物介入への道を開くものである。
出典 UCSF
研究者らは、難聴とヒトの内耳の細胞死を関連づける遺伝子を発見した。
人の聴力は、大きな騒音や加齢、さらにはある種の薬物によって損なわれる可能性があり、補聴器や人工内耳以外の手段はほとんどない。
しかし今、UCSFの科学者たちは、難聴時に内耳で何が起こっているのかを理解する上で画期的な進歩を遂げ、難聴を予防するための基礎を築いた。
2023年12月22日付の『Journal of Clinical Investigation Insight』誌に発表されたこの研究は、難聴に関する動物実験と、ヒトのまれな遺伝性難聴とを結びつけるものである。どちらの場合も、TMTC4遺伝子の変異が、フォールディング・プロテイン反応（UPR）として知られる分子ドミノ効果を引き起こし、内耳の有毛細胞の死につながる。
興味深いことに、大きな騒音にさらされたり、一般的な化学療法であるシスプラチンなどの薬剤による難聴も、有毛細胞におけるUPRの活性化に起因している。
実験動物にはUPRを阻害し、難聴を止める薬剤がいくつかある。研究者らによれば、今回の新知見は、聴力を失う危険性のある人々に対して、これらの薬剤をテストすることをより強く主張するものであるとのことである。
この論文の共同上席著者であり、UCSF耳鼻咽喉科のChildren's Communication Center（CCC）のディレクターであるDylan Chan医学博士（MD, PhD）は、次のように述べた。「TMTC4がヒトの難聴遺伝子であり、UPRが難聴予防の真の標的であるという確かな証拠が得られました。」
耳の有毛細胞が自己破壊する仕組み
2014年、UCSF脳発達研究プログラムのディレクターであり、この論文の共同上席著者であるElliott Sherr医学博士（MD, PhD）は、脳奇形を持つ数人の若い患者がすべてTMTC4に変異を持っていることに気づいた。しかし、この遺伝子の実験室研究はすぐに難問を提示した。
「TMTC4遺伝子に変異を持つマウスは、小児患者のように早期に脳に深刻な異常をきたすと予想していたのですが、驚いたことに、最初は正常に見えたのです。しかし、成長するにつれて、大きな音に驚かないことがわかりました。彼らは成熟してから耳が聞こえなくなったのです。」
Sherr氏は、内耳の専門家であるChan氏と協力して、マウスに何が起こっているのかを調べた。その結果、TMTC4の突然変異が耳の有毛細胞を自己破壊させること、そして大きな騒音が同じことを引き起こすことがわかった。どちらの場合も、有毛細胞は過剰なカルシウムで溢れ、UPRを含む他の細胞シグナルのバランスを崩していた。
しかし、これを止める方法があることがわかった。UCSFで開発されたISRIBは、外傷性脳損傷におけるUPRの自己破壊メカニズムをブロックする薬であり、騒音にさらされた動物が難聴になるのを防いだ。
ヒト初の成人難聴遺伝子
2020年、Bong Jik Kim医学博士率いる韓国の科学者たちは、チャンとシャーの2018年の発見を、20代半ばで聴力を失っていた2人の兄弟で見つけた遺伝子変異と結びつけた。その変異はTMTC4にあり、Chan氏とSherr氏が動物で見たものと一致したが、Sherr氏の小児神経患者のものとは異なっていた。
「マウスの研究とヒトの研究がこれほど早く結びつくのは珍しいことです。韓国の共同研究者のおかげで、時間が経つにつれて耳が聞こえなくなる多くの人々との関連性をより簡単に証明することができました。」
忠南大学医科大学（韓国）の耳鼻咽喉科医であるKim氏は、これらの患者からUCSFへの細胞の輸送を促進した。Sherr氏とChan氏は、これらの細胞のUPR活性を検査し、実際に、この味のTMTC4突然変異が、ヒトの状況において破壊的なUPR経路をオンにすることを発見した。
Chan氏とSherr氏がマウスの有毛細胞だけにTMTC4の突然変異を起こしたところ、マウスは耳が聞こえなくなった。チャンとシャーが、耳の聞こえない韓国人家族の細胞や実験室のヒト細胞株でTMTC4に突然変異を起こしたところ、UPRが細胞を自己破壊に追い込んだ。TMTC4はマウスの聴覚障害遺伝子である以上に、ヒトの聴覚障害遺伝子でもあったのだ。
聴覚障害予防のための発見
TMTC4は成人の内耳の健康を維持するために重要であるため、TMTC4の突然変異を理解することは、研究者に進行性難聴を研究する新しい方法を与える。この突然変異は、騒音や加齢、あるいはシスプラチンのような薬剤による損傷を模倣している。
研究者たちは、シスプラチンを服用しなければならない人や、仕事で大きな音にさらされなければならない人が、UPRを減衰させる薬を服用することで、有毛細胞が枯れるのを防ぎ、聴力を維持できるようになる未来を思い描いている。
この科学はまた、アルツハイマー病やルー・ゲーリッグ病のような、長い間不治の病と考えられてきた病気を含め、神経細胞が圧倒されて死んでしまう他の状況においても、UPRを標的にできる可能性を示唆している。
「もし、有毛細胞が死滅するのを邪魔する方法があれば、難聴を予防することができるでしょう。」とChan氏は言う。
著者：Levi Gadye
出典：UCSF
連絡先：Levi Gadye - UCSF
画像：画像はNeuroscience Newsにクレジットされている。
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