要約
研究者らは、3つの新規遺伝子が神経発達障害にどのように関与しているかを明らかにすることで、神経発達障害の理解に大きな進展をもたらした。
この研究では、ゲノム配列決定、表現型解析、ハエと幹細胞を用いたモデリングを駆使して、これらの遺伝子の遺伝的構造を調べた。
その結果、遺伝子スプライシングを担うタンパク質複合体であるスプライソソームの機能不全が、これらの疾患の重要な要因であることが判明した。
この研究は、脳の発達におけるこれらの遺伝子の役割と、発達遅延、知的障害、自閉症などの神経発達障害におけるこれらの遺伝子の機能不全についてより深い理解を提供するものであり、潜在的な治療標的への道を開くものである。
重要な事実
- CHOP研究グループは、神経発達障害の原因となるスプライソソームに影響を及ぼす3つの遺伝子を同定した。
- 研究者らは、ヒト幹細胞とハエのモデルを用いて、これらの遺伝子変異の影響をマッピングした。
- この研究は、神経発達障害の遺伝的メカニズムを理解する上で重要であり、標的治療の開発に役立つ可能性がある。
出典 CHOP
フィラデルフィア小児病院（CHOP）の研究者が率いる国際研究グループは、3つの新規遺伝子が神経発達障害を引き起こすメカニズムを明らかにした。
研究者らは現在、ヒトの脳の発達と機能における遺伝子の役割と、将来的な治療標的となりうる遺伝子の能力について、より理解を深めている。
この研究結果は、Journal of Clinical Investigation誌のオンライン版で最近発表された。
過去数十年の間に、研究者たちは神経発達障害に関連するさまざまなシグナル伝達経路の1500以上の遺伝子を同定した。
平均して、神経発達障害患者の約3分の1が遺伝子診断を受けている。
しかし、これらの遺伝子がどのようにネットワーク化されているのか、またその機能不全がどのようにこれらの障害を引き起こすのかについては、ほとんど知られていない。
他の疾患における先行研究から、遺伝子のスプライシングに関する問題が原因である可能性が示されている。
タンパク質になる前に、遺伝子はイントロン（タンパク質をコードしないRNA鎖）とエクソン（タンパク質をコードするRNA鎖）に転写される。
イントロンはスプライシングと呼ばれるプロセスで取り除かれ、スプライソソームと呼ばれるタンパク質複合体によって実行される。
スプライソソームに影響を及ぼす変異体が神経発達障害に関与していることはほとんどない。
しかし、本研究の研究者らは、一連の複雑な検査を通して、スプライソソームの機能不全がいくつかの神経発達障害の原因であることを示した。
「表現型解析、ゲノム配列解析、ハエや幹細胞でのモデリングなど、複数の手法を用いて、神経発達障害、特に発達遅延、知的障害、自閉症に関連する3つの遺伝子の遺伝的構造を明らかにすることができました。」と、CHOPの応用ゲノミクスセンターおよびヒト遺伝学部門の研究教員であり、本研究の筆頭著者であるDong Li博士は語った。
「ハエとヒトの遺伝学を組み合わせることで、これらの遺伝子の変異体がどのようにスプライソソームの機構に影響を与え、これらの障害を引き起こすのか、そのメカニズムを理解することができました。」
この研究で研究者らは、神経発達障害を持つ無関係な患者のゲノムデータと臨床データを利用した。
このコホートのうち、46人の患者がU2AF2遺伝子のミスセンス変異を、6人の患者がPRPF19遺伝子の変異を有していた。
研究者らは、ヒト幹細胞とハエのモデルにおいて、神経突起の形成に問題があることに気づいた。
さらに詳しいプロファイリングにより、3番目の遺伝子であるRBFOX1には、スプライシングに影響を与えるミスセンス変異があり、適切なニューロン機能が失われていることが判明した。
これらの所見は、後に患者のものと比較され、3つの遺伝子の変異が神経発達障害につながることが確認された。
「我々は、ミバエを使って、これら3つの遺伝子の機能を1つずつ失った場合の影響を調べ、2つの遺伝子が独立して脳の構造的・機能的異常を引き起こすことを発見しました。このことは、これらの遺伝子が発生において不可欠であることを強調しています。」と、研究の共著者であるCHOP病理学・検査医学科のYuanquan Song准教授は語った。
「これらの遺伝子の変異体を持つ患者を初めて特定したことに加え、これらの変異体の根底にある機能を明らかにすることを目的とした我々のトランスレーショナル・モデリング研究の拡大努力により、臨床的関連性がさらに解明されました。」
「この研究は、神経発達障害に関連する3つの原因遺伝子を同定しただけでなく、プレmRNAスプライシングが中枢神経系の発達にいかに重要であるかを理解するのに役立ちます。」と、研究主任著者であるCHOP応用ゲノミクスセンター長のHakon Hakonarson医学博士、Ph.D.は語った。
リンク先はアメリカのNeuroscience Newsというサイトの記事になります。（原文：英語）
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