分子診断テストが広く利用可能になる前、臨床的に確認された聴覚損失の新しい患者に対して医師は通常、一連の診断テストを実施していました。これらのテストには、感染を評価するための血清学、眼科検査、尿検査、腎臓超音波、心電図などが含まれ、共通または潜在的に致命的なシンドロームを特定するためでした。しかし、分子遺伝学的テストの導入により、シンドローム、特に「非公式な」第三のカテゴリである「非シンドローム性の模倣」として知られるものが可能になり、長い間遺伝相談での対話を導いてきたシンドローム性/非シンドローム性聴覚損失の二分法への重要な複雑性となっています。非シンドローム性の模倣は、初期には他の臨床的特徴の発現が遅れる孤立した聴覚損失としてまたは最初に見落とされた軽度またはサブクリニカルな表現を持つシンドロームとして現れます。包括的な遺伝子検査の一般的な適用がまだ歴史的に新しい医療ケアの追加であるため、発現、浸潤、重症度、進行および他の表現型の順序の可能性のある外れ値を認識することはしばしば制限されています。分子診断テストを受ける患者が増えるにつれて、疾患の自然史を理解するのに役立つ多くの異常な臨床所見が増えているようであり、そのような記事の多くはEuropean Journal of Human Geneticsで公表されています。
高スループットのシーケンシング診断の重要な課題は、シンドロームに関連する遺伝子の変異を有する非症候性聴覚損失と臨床的に診断された子供や若者の相当数を識別することです。これに加えて、シンドローム性および非シンドローム性聴覚損失の両方に関与する遺伝子の数が増加しています。これまでに、非症候性の模倣とされるほぼ80の遺伝子が特定されており、そのリストは絶え間なく増加しています（表1）。以前に認識されていた以上に、非症候性聴覚損失として現れる可能性のあるシンドロームはさらに多く、シンドローム性聴覚損失の診断漏れを引き起こす可能性があります。実際的な観点から、非症候性の模倣は次の2つのシナリオのいずれかとして現れます。
表1 非症候性聴覚損失を模倣する可能性のあるシンドローム性遺伝子はこちら
シナリオ1：シンドロームがまだ現れていない
この最初のシナリオは、初期の状態として、例えばアッシャー症候群のような状態で最初に先天性または早期発症の聴覚障害があり、数年または数十年後に視覚障害（網膜症）が続く状況で最もよく説明されます。前庭の欠損がある場合、それは通常、乳児期には明らかではありません。最初は非症候性の聴覚損失として現れるものの、低視力または失明への徐々の進行は、早期の教育と予防策の重要性を強調しています。このような場合、症候群の診断が先行の指標なしに行われることは、患者およびその家族にとっても深刻な影響を与えます。例えば、アッシャー症候群の早期診断は、視力喪失の予後が不良であるため、手話をコミュニケーション手段として頼ることを避けるよう家族に知識を提供します。その他遭遇する可能性のあるシンドロームには、ペンドレッド症候群に伴う甲状腺腫、男性（例：難聴不妊症候群）または女性（例：ペロー症候群）の思春期前の不妊症に関連する多くの症候群、JervellおよびLange-Nielsen症候群に伴う突然の心臓死などがあります。特に後者の場合、これには致命的な結果が伴う可能性があります。
シナリオ2：症候群が軽度に現れ、気付かれない
2番目のシナリオでは、初めて孤立した聴覚障害のように見えるかもしれませんが、注意深い臨床評価や長期のフォローアップによって、潜在的な症候群の微妙または亜臨床的な現れが明らかになる可能性があります。例えば、先天性耳介腫瘍（耳介下腫瘍）を伴うジョブ症候群では、初期の段階では患者が耳の形態学的な変化を気付かないことがあります。別の例では、早期の段階でカフェオレ斑がわずかに見えることがあるでしょうが、これがMcCune-Albright症候群の特徴的な皮膚所見であることには気付かれないかもしれません。
別の例では、症候群の指標が既に存在する可能性がありますが、それが軽度または非典型的な方法であるために見逃されることがあります。このような例では、分子遺伝子検査の後の後ろ向き評価を通じて臨床的に症候群が同定されます。診断の精度を向上させることは、時折、微細な形態異常を明らかにする徹底的な形態異常評価を通じて達成されることがあります。例えば、Waardenburg症候群Iの中でのdystopia canthorumの同定は、目の測定を通じて行われ、即座に明らかにならないかもしれない症候性の特徴を明らかにするために慎重な身体検査の重要性を示しています。もう一つの例は、Branchio-Oto-Renal症候群の患者で、通常は出生時に聴覚障害が始まりますが、見逃された異常な鰓弓と腎臓です。多くの場合、症候群の所見の微妙さは臨床診断を正当化せず、関連する症候群の診断基準を満たしません[3,4,5]。聴覚損失症候群の広範なスペクトルとその数の多さから、臨床実践でこのようなシナリオに遭遇する可能性があることがあります。
進化した分子遺伝子検査が普及するまで、非症候性のミミックの早期診断は不可能でした。実際、このような検査が広く採用されるまで、「非症候性のミミック」という言葉が現れ、その普及度を把握することが可能になったのはつい最近のことです。ただし、非症候性のミミックの発生率を推定することは引き続き難しい課題であり、これは医療従事者の認識とそのような症候群の自然経過に対するますます洗練された理解に依存しています。非症候性のミミックを模倣する遺伝子の同定は依然として障害が残っています。しかし、異常な自然経過を詳細に説明した報告が増えていることを認識し、その重要性を広めることは不可欠です。早期の症候群の同定は重要であり、影響を受ける個人を専門家に迅速に紹介し、適切な介入を促進し、予後の正確性を向上させます。
参考文献
- Vona B, Doll J, Hofrichter MAH, Haaf T. Non-syndromic hearing loss: clinical and diagnostic challenges. Medizinische Genetik. 2020;32:117–29.
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- Masuda M, Kanno A, Nara K, Mutai H, Morisada N, Iijima K, et al. Phenotype-genotype correlation in patients with typical and atypical branchio-oto-renal syndrome. Sci Rep. 2022;12:969.
- Perry J, Redfield S, Oza A, Rouse S, Stewart C, Khela H, et al. Exome Sequencing Expands the Genetic Diagnostic Spectrum for Pediatric Hearing Loss. Laryngoscope. 2023;133:2417–24.
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ヒト遺伝学研究所、ゲッティンゲン大学医療センター、37073、ゲッティンゲン、ドイツ
Barbara Vona
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Barbara Vona
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対応する著者
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